Colin C. Geddes. Glasgow Renal and Transplant Unit, Reino Unido
Nephrol Dial Transplant (2018) 1–2 doi: 10.1093/ndt/gfy266
La anemia sigue siendo una característica prominente de la enfermedad renal crónica (ERC) La prevalencia se correlaciona inversamente con la función renal y la gran mayoría de los pacientes con ERC etapa 5 desarrollan anemia [1]. Una visión de los múltiples factores involucrados en el la patogenia de la anemia ha mejorado recientemente y ha llevado a desarrollos importantes en las opciones de tratamiento. Los factores contribuyentes dominantes son la producción inadecuada de eritropoyetina (Epo) y la deficiencia de hierro, pero otros factores también son importantes para que sean considerados por los médicos (Figura 1).
PRODUCCIÓN INADECUADA
En salud, los riñones tienen un papel principal en la homeostasis de la eritrocitosis para garantizar el suministro óptimo de oxígeno en los tejidos. La arquitectura capilar única de la nefrona significa que fibroblastos intersticiales pericapilares en la corteza y la médula externa existen en un ambiente relativamente carente de oxígeno y por lo tanto son ideales para responder a las reducciones sutiles en el suministro de oxígeno. La entrega reducida de oxígeno activa factores inducibles por hipoxia (HIF) que conducen a una mayor transcripción de genes, que a su vez conducen a la síntesis de Epo [2]. Epo se une al receptor Epo expresado en células progenitoras eritroides, inhibiendo la apoptosis y, por lo tanto, mejoran la población de glóbulos rojos circulantes en sangre. A medida que la función renal disminuye, la mayoría de los pacientes desarrollan anemia. Esto generalmente se vuelve clínicamente significativo cuando la tasa estimada de filtración glomerular cae a <30 ml / min /1.73 m2, pero hay una amplia variabilidad interindividual. Las concentraciones circulantes de Epo son generalmente normales en la anemia de ERC pero inapropiadamente bajas para el nivel de anemia.
DEFICIENCIA DE HIERRO
Los pacientes con ERC son propensos a la deficiencia absoluta de hierro y la llamada deficiencia funcional de hierro. La hormona hepcidina derivada del hígado, juega un papel importante. La deficiencia absoluta de hierro ocurre debido a una combinación de:
1. Tendencia a la ingesta pobre de hierro en la dieta cuando la uremia causa anorexia.
2. Deterioro de la absorción de hierro. Esto se relaciona principalmente con niveles elevados de hepcidina. La hepcidina fue descubierta a principios de este siglo. Es producida por el hígado en respuesta a una serie de factores que incluyen el estado del hierro corporal y las citoquinas inflamatorias, y se une a la ferroportina en la superficie basolateral de los enterocitos intestinales, inhibiendo de ese modo la absorción de hierro de la luz intestinal [3]. La inflamación crónica es una característica de la ERC. La hepcidina también es eliminada por los riñones. Estos dos factores, por lo tanto, contribuyen aún aumento de los niveles de hepcidina en ERC que a su vez conduce a una reducción de la absorción de hierro [4].
3. El sangrado gastrointestinal es más común en pacientes con ERC debido a una combinación de lesiones gastrointestinales como la angiodisplasia de la mucosa y la disfunción plaquetaria urémica [5].
La deficiencia funcional de hierro se refiere a la observación de que los pacientes con enfermedad renal crónica tienen una mejoría en la anemia con administración exógena de hierro cuando las medidas convencionales de depósitos de hierro (ferritina sérica, saturación de transferrina y tinción de hierro en la médula ósea) son normales. Esto es probablemente principalmente mediado por niveles elevados de hepcidina que eliminan el hierro unido a la transferrina de la circulación al atrapar el hierro en los macrófagos [4]. En salud, el efecto de atrapar hierro en los macrófagos niega el acceso de las bacterias patógenas al hierro para la proliferación.
RESPUESTA INADECUADA DE LA MÉDULA ÓSEA AL EPO
Se sabe que las citoquinas inflamatorias afectan la capacidad de respuesta de la médula ósea a la Epo, lo que provoca anemia por enfermedades crónicas. Los niveles elevados de citoquinas inflamatorias son comunes en pacientes con ERC [6].
SOBREVIVENCIA ACORTADA DE GLOBULOS ROJOS
La sobrevivencia acortada de los glóbulos rojos se ha reconocido durante mucho tiempo como una característica de la ERC, pero el mecanismo sigue siendo difícil de aclarar [7].
HIPERPARATROIDISMO SECUNDARIO
El hiperparatiroidismo secundario también es una característica común del avance de la ERC, y el hiperparatiroidismo severo es una causa reconocida de resistencia a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA). Los mecanismos moleculares son poco conocidos, pero parecen implicar una combinación de efectos directos de la hormona paratiroidea (PTH), causando una síntesis reducida de Epo y una inhibición de los progenitores eritroides de la médula ósea, además de una reducción del tejido de la médula ósea debido a la fibrosis del mismo, inducida por la PTH [8].
OTROS FACTORES A CONSIDERAR
Cuando los médicos se enfrentan a un paciente con ERC que está anémico, es importante considerar otros factores que pueden estar contribuyendo especialmente cuando parece haber resistencia a dosis convencionales de ESA y hierro. Estos incluyen vitamina B12 y la deficiencia de folato debido a la ingesta dietética deficiente, numerosos medicamentos que suprimen la médula ósea como la ciclofosfamida y micofenolato mofetil, y medicamentos que suprimen la producción de Epo (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor AT1 de la angiotensina) [9]. La causa subyacente de ERC puede ser un #colaborador significativo”, por ej. mieloma, o la hemólisis Intra-dialítica que sigue siendo una consideración rara pero importante en pacientes en hemodiálisis. La Aplasia pura de células rojas causada por anticuerpos anti-Epo inducidos por la terapia ESA casi han desaparecido después de la retirada de las preparaciones ESA causantes [10].
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
Las causas dominantes de anemia en ERC son deficiencias relativas de Epo y de hierro, y en la mayoría de los pacientes la anemia puede ser exitosamente tratada con ESA y suplementos de hierro por vía oral o intravenosa. Los ESA fueron un gran avance en la gestión de la ERC avanzada hace 30 años, pero ensayos clínicos posteriores revelaron preocupaciones imprevistas sobre la efectividad y la seguridad (más allá del alcance de esta revisión). Los avances en nuestro entendimiento de la fisiopatología de la anemia en ERC han llevado a intervenciones terapéuticas emergentes, como estabilizadores HIF, antagonistas de hepcidina, estabilizadores de ferroportina y novedosas terapias con hierro oral, que pueden ser mejores que las existentes. La lección de los primeros 30 años de vigencia del tratamiento para la anemia por ERC es que la fisiopatología es compleja y la comunidad nefrológica debe exigir y acoger ensayos clínicos bien diseñados para establecer la forma más segura y más efectiva de usar estos agentes nuevos en nuestros pacientes.
Traducción Dr. Eduardo Lorca
Referencias:
1. KDOQI National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47: S11–S145
2. Tomokazu S, Norio S, Masayuki Y. Renal erythropoietin-producing cells in health and disease. Front Physiol 2015; 6: 167
3. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090–2093
4. Babitt JL, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2010; 55: 726–741
5. Rosenblatt SG, Drake S, Fadem S et al. Gastrointestinal blood loss in patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1982; 1: 232–236
6. Means RT Jr, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1639
7. Eschbach JW Jr, Funk D, Adamson J et al. Erythropoiesis in patients with renal failure undergoing chronic dialysis. N Engl J Med 1967; 276: 653–658
8. Brancaccio D, Cozzolino M, Gallieni M. Hyperparathyroidism and anemia in uremic subjects: a combined therapeutic approach. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 21S–224
9. Gossman J, Thurmann P, Bachmann T et al. Mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitor-related anemia in renal transplant patients. Kidney Int 1996; 50: 973–978
10. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 1403
