Dado que la injuria renal aguda (IRA) agrava enormemente el riesgo de desarrollo de ERC, exploramos el efecto de α-Klotho sobre la prevención y el tratamiento post-IRA a la progresión de la ERC y la enfermedad cardiovascular.

En este caso, la IRA inducida por lesión por reperfusión de isquemia se siguió por administración temprana de α-Klotho recombinante o vehículo que comenzó un día y continuó durante cuatro días después de una lesión renal (protocolo de prevención de ERC). Un modelo de ERC se generó por medio de nefrectomía unilateral, más lesión de reperfusión isquemia contralateral. La administración tardía de α-Klotho en este modelo se inició cuatro semanas después de la lesión y se mantuvo durante 12 semanas (protocolo de tratamiento ERC).

Fig 1: La administración de αKlotho atenuó el remodelado cardíaco después de una lesión renal aguda (IRA). Los ratones de tipo salvaje sometidos a IRA inducida por lesión por isquemia-reperfusión (IRI) y cirugía simulada se trataron con proteína αKlotho (αKl) (descrita en la Figura S1A) o vehículo (Veh) y murieron 20 semanas después de la cirugía. Todos los ratones fueron alimentados normal roedor chow. (A) Hipertrofia cardíaca en ratones después de IRA. El panel superior muestra macrografías macro representativas de los corazones. El panel inferior es un resumen de la relación entre el peso del corazón y el peso corporal de los ratones examinados. (B) Fibrosis cardíaca en ratones después de IRA. El panel superior muestra macrografías representativas de secciones sagitales (tinción tricrómica). El panel central muestra micrografías representativas de las secciones del ventrículo izquierdo (tinción tricrómica). El panel inferior es un resumen de la semiquantificación del área positiva al tricromo a la sección entera del corazón calculada usando el software ImageJ. (C) Cardiomiocitos hipertróficos en ratones post-AKI. El panel superior muestra micrografías representativas de secciones de corazón teñidas con WGA. El panel inferior es un resumen del tamaño de cardiomiocitos calculado usando el software ImageJ. D) Marcadores hipertróficos y fibróticos en el corazón. El panel superior muestra inmunotransferencias representativas para α-actinina, α-actina del músculo liso (α-SMA) y proteína β-actina. El panel inferior muestra un resumen de la cuantificación normalizada de proteínas de todas las inmunotransferencias examinadas. Los datos se expresan como media ± desviación estándar de 4 ratones de cada grupo, y la significación estadística se evaluó mediante un análisis de varianza de una vía seguida por la prueba de Student-Newman-Keuls y se aceptó cuando: * P <0,05, ** P <0,01 entre 2 Grupos. WGA, aglutinina de germen de trigo.

El protocolo de prevención previno la progresión  de IRA a ERC, y protegió al corazón del remodelado cardiaco en el modelo post-IRA. Un efecto importante de la terapia exógena de α-Klotho fue la restauración de los niveles α-Klotho endógenos mucho después del cese de la terapia de α-Klotho exógena. El protocolo de tratamiento de ERC mejoró más efectivamente la función renal y atenuó el remodelado cardíaco en la ERC, aunque estos parámetros no volvieron completamente a la normalidad. Además, la administración de α-Klotho también atenuó la fibrosis renal y cardíaca inducida por la dieta con alto contenido de fosfato; y la función renal y cardíaca mejoraron en ausencia de enfermedad renal preexistente.

Efectos de la administración crónica de αKlotho en la remodelación cardíaca en la enfermedad renal crónica (CKD) ratones. El diseño experimental animal se mostró en la Figura 3a. A las 16 semanas después de la cirugía, los corazones fueron cosechados para histología, inmunotransferencia e inmunohistoquímica. (A) Hipertrofia cardiaca en ratones CKD. El panel superior muestra macrografías macro representativas de los corazones. El panel inferior muestra un resumen de la relación entre el peso del corazón y el peso corporal de los ratones examinados. (B) Fibrosis cardíaca en ratones CKD. El panel superior muestra macrografías representativas de secciones sagitales (tinción tricrómica). El panel central muestra micrografías representativas de las secciones del ventrículo izquierdo (tinción tricrómica). El panel inferior es un resumen de la semiquantificación del área positiva al tricromo a la sección entera del corazón realizada usando el software ImageJ. Los datos se expresan como media ± DE de 4 ratones de cada grupo. (C) Cardiomiocitos hipertróficos en ratones CKD. El panel izquierdo muestra micrografías representativas de las secciones del ventrículo izquierdo teñidas con aglutinina de germen de trigo. El panel derecho es un resumen del tamaño de cardiomiocitos calculado usando el software ImageJ. D) Marcadores hipertróficos y fibróticos en el corazón. El panel izquierdo muestra inmunoblots representativos para α-actinina, α-actina de músculo liso (α-SMA) y proteína β-actina. El panel derecho es un resumen de la cuantificación normalizada de proteínas de todas las inmunotransferencias examinadas. Los datos se expresan como media ± DE de 4 ratones de cada grupo. La significación estadística se evaluó mediante un análisis de varianza de 1 vía seguida por la prueba de Student-Newman-Keuls y se aceptó cuando: * P <0,05, ** P <0,01 entre 2 grupos.

Por lo tanto, la proteína α-Klotho recombinante es segura y eficaz, y podría ser una opción profiláctica o terapéutica prometedora para la prevención o el retraso de la progresión de IRA a  ERC, y miocardiopatía urémica.

Dr. Eduardo Lorca

Referencias:

1. Recombinant α-Klotho may be prophylactic and therapeutic for acute to chronic kidney disease progression and   

     uremic cardiomyopathy. Hu, Ming Chang et al. Kidney International , Volume 91 , Issue 5 , 1104 – 1114

2. The secreted Klotho protein restores phosphate retention and suppresses accelerated aging in Klotho  

     mutant mice. Chen, T.H., Kuro, O.M., Chen, C.H. et al.  Eur J Pharmacol. 2013; 698: 67–73

3. The emerging role of Klotho in clinical nephrology. Hu, M.C., Kuro-o, M., and Moe, O.W. Nephrol Dial  

     Transplant. 2012; 27: 2650–2657